曹操进至汉中，与刘备交战数次后，成效不明显，自知汉中难保，遂放弃汉中，将防线设在陈仓。

夏，曹操回到邺城后，立夫人卞氏为王后。

关羽围攻吕常于襄阳、围攻曹仁于樊城。曹仁命令庞德屯驻樊北，又向曹操请求援军。曹操准备让曹植带兵解救曹仁。但在命令到达曹植那里时，曹植却喝得酩酊大醉而不能受命。于是，曹操反悔，不再以曹植督领援军。

于禁督领七军，共三万人，去樊城协助曹仁。当时，曹仁据守的樊城被关羽攻打，但没有被包围。于是，曹仁命令左将军于禁、立义将军庞德等屯驻在樊城北部的低洼处（汉水河道的改道处）。时值秋季，关羽利用秋雨过多、汉水暴涨，将于禁连同庞德打的全军覆没。庞德宁死不屈，于禁举军投降，被关押在荆州江陵。曹操得知于禁兵败后，哀叹良久，说：“于禁与我相知已有三十年，怎么面临险境，反不如庞德！”

刘备率兵亲至汉中。曹操不得不再次亲征。

孙权派人请降，曹操便又回到邺城。

献帝随即诏曹操设天子旌旗，出入警戒清道；不久又命曹操“冕用十二旒”，备天子乘舆。

曹操则立曹丕为王太子。

孙权派贺齐及陆逊平定尤突、费栈叛乱。

春，孙权和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。

又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。

北方发生一场大规模瘟疫，导致很多人死亡，包括鲁肃和建安七子中的徐干、陈琳、应玚、刘桢、王粲（孔融和阮瑀已经先期过世）。

曹操晋爵为魏王。

曹操自汉中回到邺城。

冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又煽动丹阳、鄱阳山越宗帅费栈、尤突起事。

刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。

刘备亦起兵五万赴公安，部将关羽率军三万于益阳与鲁肃对峙，吕蒙、孙皎、潘璋等人纷纷赶来支援，大战一触即发。然而，曹操于此时率主力西征汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和。

最终，长沙、江夏、桂阳归属孙权，南郡、零陵、武陵归属刘备。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。

刚到合肥城外，便遭遇了张辽的突袭，猛将陈武奋战至死，孙权弃旗登山，方得以脱险；在撤军时，孙权又再次遭遇了张辽的突袭，在吕蒙、凌统、甘宁等人拼死保护下，孙权蹴马趋津，助鞭过桥，再度脱险。

韩遂、马腾割据雍凉，为曹操所灭。

在曹操的策划下，汉献帝加封曹操为魏公，他获得了东到山东西部，南起汤阴（今河南安阳），西纳林州（今河南林州），北达曲周（今河北邯郸）、邢台的十个郡作为新的领地。

“割河内之荡阴、朝歌、林虑，东郡之卫国、顿丘、东武阳、发干，巨鹿之廮陶、曲周、南和，广平之任城，赵之襄国、邯郸、易阳以益魏郡。”

曹操平复马超后返回邺城。汉献帝给予曹操特殊待遇，允许曹操入朝时佩剑在身。

马超、韩遂拥兵十万反叛曹操。曹操大破马超，平定关中，声望恢复如初。

荆州刘表病死，其子刘琮附曹，曹操于是夺得荆州。

刘备听说刘琮降了曹操，急忙率部南下，并带出刘琮左右及众多荆州百姓。

曹操对刘备的中路进行追击。刘备败退到江夏，受到刘表的另一个儿子江夏太守刘琦的接应。

曹操罢废“三公”的设置，复置丞相以独揽军政大权，曹操自为丞相。

曹操与乌桓王蹋顿、辽西单于楼班、右北平单于能臣抵之等战于几城（今辽宁朝阳市附近）。

当时蹋顿的联军达数万人，激战之后，曹操杀死蹋顿，大破乌桓。袁氏兄弟见状投奔公孙康。

公孙康迫于曹操声势，将袁尚、袁熙杀死，割下首级献给了曹操。

袁尚、袁熙被曹操击败后，往北逃亡，企图依靠乌桓的力量反抗。曹操为达成最终统一北方的目的，毅然决定远征乌桓，解决边患。

曹操率大军从邺城出发，先到达易县。

曹操回到邺城，作《封功臣令》，大封功臣，并免除阵亡将士亲属的徭役负担。

曹操乘袁尚去攻打袁谭的机会，领兵直捣邺城。邺城十分坚固。曹操决引漳河水灌城，围困邺城三个月，造成城中半数人饿死。

其间，袁尚领兵回救邺城，被曹操击溃，邺城内士气更加低落。

八月，曹操终于攻下邺城，杀了守城的审配。

曹操进驻邺城后，对袁家大加抚慰。他慰问袁绍的妻子，并亲自到袁绍墓前祭奠，还让曹丕纳了袁绍次子袁熙的妻子甄氏为妾，随后又免了河北租赋。

曹操攻下邺后，即开始将邺建成实际上的都城。