曹丕发觉孙权并非真心归附，便举兵伐吴，三路出师。魏军东路由曹休、张辽、臧霸出兵洞口，中路由曹仁出兵濡须坞，西路由曹真、夏侯尚、张郃、徐晃率军围攻南郡。

丙午日（5月15日），刘备称帝，国号汉，史称蜀汉。

孙权自公安迁都鄂州，改鄂州为武昌，并随即修筑武昌城。

曹丕即位，孙权称臣。孙权遣于禁回魏国。于禁回魏后，却遭受其他人的嘲笑。当时于禁的胡须和头发都雪白了，脸又消瘦。曹丕表面上对于禁表示安慰，任命他为安远将军，临行前故意让于禁先到邺城去拜谒曹操墓。于禁拜谒曹操的陵墓时，曹丕却命人在曹操墓上的“陵屋”中画关羽战克、庞德愤怒、于禁降服之状的壁画，于禁见到后，便因为觉得丢脸而羞愧得病死去，被追谥为厉侯。

 十三日，汉献帝正式禅让帝位，曹丕三次上书辞让。

二十九日辛未日（12月11日），曹丕登受禅台称帝，改元黄初，改雒阳为洛阳，大赦天下。

东汉亡。

曹操率大军从汉中返回洛阳，二十三日（3月15日）病逝去世，享年66岁。其子曹丕袭位。

曹操在临终之际颁布了一份《遗令》：

“吾夜半觉（醒来），小不佳；至明日，饮粥汗出，服当归汤。吾在军中，持法是也。至于小忿怒，大过失，不当效也。天下尚未安定，未得遵古也。吾有头病，自先著帻（头巾）。吾死之后，持大服如存时，勿遗。百官当临殿中者，十五举音（以礼哭丧）；葬毕，便除服；其将兵屯戍者，皆不得离屯部；有司各率乃职。敛以时服，葬于邺之西冈上，与西门豹祠相近，无藏金玉珠宝。吾婢妾与伎人皆勤苦，使著铜雀台，善待之。于台堂上，安六尺床，下施繐帐，朝脯设脯糒（食物）之属。月旦、十五日，自朝至午，辄向帐中作伎乐。汝等时时登铜雀台，望吾西陵墓田。馀香可分与诸夫人，不命祭。诸舍中无所为，可学作履组卖（做鞋卖钱）也。吾历官所得绶，皆著藏中。吾馀衣裘，可别为一藏。不能者，兄弟可共分之。”

取代东汉的魏文帝曹丕，认为曹魏皇朝对应的是五行中之土德，而土得水而柔，遂下令将“雒”改回原来的“洛”，从此洛阳之名即沿用千载至今。

曹操进至汉中，与刘备交战数次后，成效不明显，自知汉中难保，遂放弃汉中，将防线设在陈仓。

夏，曹操回到邺城后，立夫人卞氏为王后。

关羽围攻吕常于襄阳、围攻曹仁于樊城。曹仁命令庞德屯驻樊北，又向曹操请求援军。曹操准备让曹植带兵解救曹仁。但在命令到达曹植那里时，曹植却喝得酩酊大醉而不能受命。于是，曹操反悔，不再以曹植督领援军。

于禁督领七军，共三万人，去樊城协助曹仁。当时，曹仁据守的樊城被关羽攻打，但没有被包围。于是，曹仁命令左将军于禁、立义将军庞德等屯驻在樊城北部的低洼处（汉水河道的改道处）。时值秋季，关羽利用秋雨过多、汉水暴涨，将于禁连同庞德打的全军覆没。庞德宁死不屈，于禁举军投降，被关押在荆州江陵。曹操得知于禁兵败后，哀叹良久，说：“于禁与我相知已有三十年，怎么面临险境，反不如庞德！”

刘备率兵亲至汉中。曹操不得不再次亲征。

孙权派人请降，曹操便又回到邺城。

献帝随即诏曹操设天子旌旗，出入警戒清道；不久又命曹操“冕用十二旒”，备天子乘舆。

曹操则立曹丕为王太子。

孙权派贺齐及陆逊平定尤突、费栈叛乱。

春，孙权和吕蒙商议，准备伺机收回荆州，于是积极备战。

又命都尉徐详拜访曹操，请求归降，曹操同意修好，立誓重结为姻亲。

北方发生一场大规模瘟疫，导致很多人死亡，包括鲁肃和建安七子中的徐干、陈琳、应玚、刘桢、王粲（孔融和阮瑀已经先期过世）。

曹操晋爵为魏王。

曹操自汉中回到邺城。

冬，曹操进驻居巢，再攻濡须坞，又煽动丹阳、鄱阳山越宗帅费栈、尤突起事。

刘备收取益州，孙权遣诸葛瑾讨还荆州，刘备不从。盛怒下的孙权以吕蒙为将，连下长沙、桂阳、零陵三郡。

刘备亦起兵五万赴公安，部将关羽率军三万于益阳与鲁肃对峙，吕蒙、孙皎、潘璋等人纷纷赶来支援，大战一触即发。然而，曹操于此时率主力西征汉中，刘备面临着极大的威胁，与孙权议和。

最终，长沙、江夏、桂阳归属孙权，南郡、零陵、武陵归属刘备。与刘备议和后，孙权再次征讨合肥。

刚到合肥城外，便遭遇了张辽的突袭，猛将陈武奋战至死，孙权弃旗登山，方得以脱险；在撤军时，孙权又再次遭遇了张辽的突袭，在吕蒙、凌统、甘宁等人拼死保护下，孙权蹴马趋津，助鞭过桥，再度脱险。

韩遂、马腾割据雍凉，为曹操所灭。

在曹操的策划下，汉献帝加封曹操为魏公，他获得了东到山东西部，南起汤阴（今河南安阳），西纳林州（今河南林州），北达曲周（今河北邯郸）、邢台的十个郡作为新的领地。

“割河内之荡阴、朝歌、林虑，东郡之卫国、顿丘、东武阳、发干，巨鹿之廮陶、曲周、南和，广平之任城，赵之襄国、邯郸、易阳以益魏郡。”

曹操平复马超后返回邺城。汉献帝给予曹操特殊待遇，允许曹操入朝时佩剑在身。

马超、韩遂拥兵十万反叛曹操。曹操大破马超，平定关中，声望恢复如初。

孔融被曹操以“招合徒众，欲图不轨”、“言论放荡、自称仲尼”、“不遵朝仪，唐突宫掖”等罪名杀之，孔融被下令在闹市处以极刑，时年56岁。

临终前，其《临终诗》云："谗邪害公正，浮云翳白日。辞无忠诚，华繁竟不实。"诗中孤愤之情溢于言表。

他的两个子女也受牵连，一个九岁，一个七岁。两个孩子眼见父亲被逮捕。旁观者对9岁的儿子说：“你父亲被抓，你还待着不动，为何？”他说：“覆巢之下，焉有完卵？”说完后不久，果然与母亲、妹妹等人一起被逮捕诛杀。