孙士毅（1720年－1796年），字智治，一字补山，仁和县临平（今浙江省杭州市余杭区）人。清朝大臣。
乾隆二十六年（1761年），中进士。历官内阁中书、侍读。曾随同大学士傅恒参加过清朝对缅甸的军事行动，回国后，升为云南布政使。
乾隆四十四年（1779年），孙士毅被提拔为云南巡抚。后因云贵总督李侍尧大肆收取贿路一事，孙士毅被免云南巡抚一职，遣戍伊犁。后在流放途中，乾隆帝将其召回，任命为翰林院编修，负责纂校《四库全书》。
乾隆四十九年（1784年），孙士毅出任广东巡抚。不久，孙士毅被召回北京，先后任兵部尚书、军机大臣、两江总督。
乾隆五十六年（1791年），召授吏部尚书、协办大学土。
嘉庆元年（1796年），孙士毅平白莲教起义。
同年六月，卒于军中，终年七十七岁。
孙士毅编纂的《四库全书》集中国古代文献典籍之大成，共收书3503种、79337卷，堪称“千古巨制，文化渊薮”。该书共有文渊阁本、文溯阁本、文津阁本、文源阁本、文宗阁本、文汇阁本和文澜阁本七部，但有三部半毁于战乱，至今保存完整的仅有四部。其中文渊阁本现存台湾故宫博物馆，文津阁本现存国家图书馆，文溯阁本现存于甘肃省，文澜阁本现存于浙江图书馆。《四库全书》是中国历史上最大的一部丛书，孙士毅为保存中国古代文化作出了一定贡献。其一生著有《百一山房集》，有诗赋12卷，诗作多反映民间疾苦。
